Ovaj je blistavi egzekutor počeo karijeru u Den Boschu 1993/94 u drugoj nizozemskoj ligi, a afirmirao se 1996/97 u prvoj ligi s 12 pogodaka prije 21. rođendana. Potom ga je angažirao Heerenveen, s kojim je uglavnom potvrdio odlike rasnog strijelca, no pravu je slavu stekao iduće sezone u PSV-u, kojemu je podario 31 gol u 34 susreta, zaradivši naslov igrača godine. Tim je senzacionalnim učinkom zavrtio glavama vodećim ljudima europskog nogometa, a još je veće "ludilo" izazvao 1999/00, kad je u samo 23 nastupa loptu preko crte gurnuo 29 puta – više od gola po utakmici!
Manchester United već je bio zagrizao za mladića i pristupio mu s ponudom ugovora, kad ga je zadesila nesreća: na prijateljskoj je utakmici 6. ožujka 2000. nespretnim pokretom sam sebi izazvao puknuće ligamenata koljena i transfer u Premiership morao je biti odgođen na neodređeno vrijeme.
Nizozemski su ga stručnjaci ipak i 2000. proglasili igračem godine, a United se strpio do proljeća 2001. kad se oporavljeni Van Nistelrooy vratio u pogon. Englezi su za dvostrukog naj-topnika i prvog igrača nizozemske lige platili 19 milijuna dolara, a on je u prvoj sezoni na Old Traffordu postigao 36 pogodaka u svim natjecanjima. Još je uspješniji bio iduće godine, zabivši 44 gola i osvojivši trofej za najboljeg strijelca s 25 golova u Premier Ligi. Jedina sezona u kojoj je ostao ispod svoje kvote bila 2004/05, kad je zbog ozljede nastupio samo 17 puta u prvenstvu. Od Vragova se oprostio 2006. s novim 21 golom, čime je podigao svoj učinak do 150 golova u 219 nastupa u crvenom dresu.